3626S32273 - Rayonnement ionisant et ses effets sur la neurodegeneration: analyse du mauvais repliement des proteines cellulaires

Ionisierende Strahlung und ihre Auswirkungen auf Neurodegeneration: Analyse der zellulären Proteinfehlfaltung und Proteinabbauwege Neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson sind gemeinhin als alterungsbedingte Krankheiten bekannt, mit weltweit deutlich wachsenden Inzidenzen. Mehrere aktuelle epidemiologische Metastudien weisen nun auf ein zusätzlich erhöhtes Demenzrisiko nach niedrigen akuten oder chronischen Dosen ionisierender Strahlung hin. Die biologischen Grundlagen für die langfristige Entstehung neurodegenerativer Krankheiten durch Strahlung sind dabei noch weitgehend ungeklärt. Vermehrte Ansammlungen denaturierter Proteine im zentralen Nervensystem gelten als zellulärer Indikator für Demenzerkrankungen, welche vermutlich über Jahrzehnte entstehen und schrittweise für das Absterben großer Zahlen an Neuronen im Gehirn verantwortlich gemacht werden. Ob und inwieweit ionisierende Strahlung auch zur vermehrten Denaturierung und möglicherweise Aggregation von Proteinen beitragen kann, soll auf zellbiologischer und molekularer Ebene in diesem Vorhaben untersucht werden. Dafür werden menschliche neuronale Zellen unterschiedlichen Dosen ionisierender Strahlung ausgesetzt, um Veränderungen in der Löslichkeit des gesamten Proteoms zu quantifizieren. Folglich werden krankheitsrelevante Proteinmutanten in den Zellen exprimiert, um den Einfluss ionisierender Strahlung auf den Aggregationsprozess zu analysieren. Darüber hinaus soll die Funktion der strahleninduzierbaren DNA-Reparatur- und Proteasom-Shuttelingfaktoren HR23A/B auf das Proteingleichgewicht und den -abbau massenspektrometrisch untersucht werden, mit einem Fokus auf Veränderungen des Gesamt-Proteoms nach Einwirkung ionisierender Strahlung in neuronalen Zelllinien, sowie in Knockout Zelllen von HR23A/B. Schließlich soll der Einfluss ionisierender Strahlung auf den Durchtritt von toxischen Protein-Oligomeren des Aβ-Peptides in einem Modell der Blut-Hirn-Schranke untersucht werden. Die Untersuchungsergebnisse tragen zu einem besseren grundlegenden Verständnis einer möglicherweise strahleninduzierten neuronalen Degeneration bei, sowie zu einer Verbesserung der Risikoabschätzung und zur Prävention.